Obat Novel Alzheimer melewati fase pertama pengujian pada manusia

Obat baru untuk mengobati penyakit Alzheimer telah berhasil melewati tahap pertama pengujian pada manusia. Studi praklinis telah menunjukkan bahwa obat tersebut dapat meningkatkan memori dan gejala lain penyakit Alzheimer pada tikus yang lebih tua.

Para peneliti di Forschungszentrum Jülich dan Heinrich Heine University Düsseldorf, keduanya di Jerman, mengembangkan kandidat obat, yang, untuk saat ini, menyandang nama PRI-002.

PRI-002 menghilangkan oligomer beta-amiloid beracun, protein yang mereplikasi diri yang diduga oleh para ilmuwan sebagai penyebab dan memajukan penyakit Alzheimer.

Tim sebelumnya telah menunjukkan bahwa obat tersebut dapat secara signifikan mengurangi tanda-tanda dan gejala pada tikus yang lebih tua yang direkayasa secara genetik untuk mengembangkan penyakit mirip Alzheimer melalui penyisipan gen manusia mutan.

Studi praklinis ini ditampilkan online pada tahun 2018 dalam jurnal Molecular Neurobiology.

Dalam uji klinis fase 1 berikutnya yang baru saja diselesaikan, sukarelawan sehat mengambil dosis harian PRI-002 selama 4 minggu. Hasilnya menunjukkan bahwa obat ini aman untuk digunakan manusia.

Melewati tahap pengujian pada manusia ini berarti kandidat obat sekarang dapat melanjutkan ke percobaan fase 2 untuk mengevaluasi efektivitasnya pada orang dengan penyakit Alzheimer.

“Tujuan kami berikutnya adalah bukti kemanjuran pada pasien,” kata Prof. Dr. Dieter Willbold, yang adalah direktur Structural Biokimia Institute di Forschungszentrum Jülich dan Institut Biologi Fisik di Heinrich Heine University Düsseldorf.

Dia dan rekan-rekannya berencana untuk melanjutkan tahap uji klinis berikutnya melalui Priavoid, sebuah perusahaan swasta yang mereka dan orang lain dari kedua pusat peneliti didirikan pada tahun 2017 untuk mengembangkan obat-obatan untuk mengobati kondisi neurologis yang parah.

Oligomer alzheimer dan beta-amiloid

Penyakit Alzheimer adalah penyebab utama demensia. Secara bertahap menghancurkan kemampuan orang untuk berpikir, mengingat, berhubungan dengan orang lain, dan memiliki kehidupan yang mandiri dengan membunuh sel-sel otak mereka.

Angka-angka terbaru dari Asosiasi Alzheimer menunjukkan bahwa sekarang ada 5,8 juta orang yang hidup dengan penyakit Alzheimer di Amerika Serikat.

Para ilmuwan baru-baru ini sepakat bahwa gumpalan oligomer beta-amiloid adalah kemungkinan besar penyebab penyakit Alzheimer.

Oligomer-oligomer ini merupakan bentuk agregat toksik dari monomer beta-amiloid yang terbentuk secara alami, yang tidak beracun. Jarang bagi monomer untuk berkumpul menjadi oligomer. Namun, kemungkinan kejadian langka meningkat seiring waktu, yang mungkin mengapa usia adalah faktor risiko terbesar untuk penyakit Alzheimer.

Oligomer beta-amiloid mengganggu sel-sel saraf dan menghentikannya dari bekerja dengan baik. Mereka dapat mereplikasi dan bepergian dengan mudah ke seluruh otak.

Banyak kandidat obat untuk penyakit Alzheimer yang telah menunjukkan harapan besar dalam studi praklinis telah gagal melewati uji coba manusia yang mengkonfirmasi kemanjuran dan keamanan. Mereka belum menunjukkan peningkatan dalam memori dan pemikiran.

Willbold mengatakan bahwa kemungkinan alasan untuk ini adalah bahwa studi-studi tersebut menggunakan enzim untuk mengurangi pembentukan monomer beta-amiloid dari protein prekursor, atau mereka menggunakan antibodi untuk mendapatkan sistem kekebalan tubuh untuk menyerang beta-amiloid.

Obat baru menangani oligomer secara langsung

PRI-002 bekerja dengan cara yang berbeda. Ini menyebabkan oligomer beta-amiloid untuk membongkar kembali menjadi monomer tidak beracun. Dengan cara ini, ia menargetkan oligomer secara langsung tanpa harus melibatkan sistem kekebalan tubuh.

Keuntungan lain dari PRI-002 adalah bahwa ia termasuk dalam kelas obat baru yang disebut D-peptida. Senyawa ini adalah bayangan cermin dari padanan yang terjadi secara alami, suatu fitur yang membuat tubuh lebih sulit untuk menghilangkannya.

Karakteristik ini memberi PRI-002 peluang lebih baik untuk masuk ke otak dan melakukan tugasnya sebelum tubuh dapat membuangnya. Ini juga berarti bahwa obat ini cukup stabil untuk dikonsumsi sebagai obat oral – dalam bentuk tablet atau kapsul – yang merupakan metode yang lebih mudah bagi orang tua.

Percobaan fase 1 PRI-002 menyelesaikan dua tahap: dosis administrasi tunggal (SAD) dan dosis administrasi ganda (MAD). Tahap SAD, yang selesai pada Juli 2018, membuktikan bahwa dosis tunggal obat itu aman dan ditoleransi dengan baik.

Para penyelidik sekarang telah melaporkan bahwa tahap MAD selesai pada bulan April 2019.

Mereka mencatat bahwa dosis harian yang diberikan secara oral hingga 320 miligram PRI-002 menunjukkan “keamanan yang sangat baik, tolerabilitas, dan profil farmakokinetik.”

Dalam studi praklinis, tim itu “mampu menunjukkan bahwa tikus dengan gejala yang mirip dengan Alzheimer mengalami peningkatan kinerja kognitif setelah pengobatan dengan PRI-002,” kata Dr. Janine Kutzsche, seorang ilmuwan yang bekerja bersama Prof. Willbold.

Peningkatan itu sangat besar sehingga mereka tidak bisa membedakan kinerja memori tikus yang dirawat dari tikus yang sehat, tambahnya.

Bahkan tikus yang sangat tua yang mereka beri obat menunjukkan perbaikan dalam “defisit memori dan kognisi,” kata Prof. Willbold. “Jelas dalam kondisi non-preventif,” tambahnya.